1. DEFINICIÓN Y GENERALIDADES

En la década de 1950 se describió por primera vez una patología axonal causada por lesión traumática o cizallamiento del axón. Posteriormente, en 1982, Adams y sus colaboradores introducen el término “daño axonal difuso” que actualmente se describe como un daño estructural y difuso de la sustancia blanca de la corteza cerebral, cuerpo calloso y tronco encefálico, principalmente, causado por la energía mecánica que se ejerce sobre la cabeza en un TCE. Cabe resaltar que se han asociado casos aislados de LAD por hipoxia y por SARS-CoV-2.

TIP INTERNEURONA: La lesión axonal difusa (LAD) es uno de los principales hallazgos en pacientes con trauma craneoencefálico (TCE), que puede ser producida por una desaceleración o aceleración rápida y sostenida del cerebro (axotomía primaria).

Trauma craneoencefálico (TCE)

2. PERÍODO PREPATOGÉNICO (ETIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO)

La LAD es más frecuente en adultos (42%) que en niños (22%), con predominio del sexo masculino. En los niños, los accidentes de tránsito a alta velocidad son la causa de hasta el 71% de los casos, y en otro porcentaje más pequeño las caídas por deportes o actividades recreativas. Cabe resaltar que el maltrato infantil contribuye al 6% de los casos de LAD.

Es frecuente englobar esta patología axonal dentro de las complicaciones por traumatismo craneoencefálico. Sin embargo, además de los accidentes automovilísticos, también podemos identificar otras causas atribuibles como el síndrome del bebé sacudido u otros mecanismos que ocasionan LAD. Entre estos otros mecanismos está la hipoxia y el estrés oxidativo como puede suceder en pacientes graves por COVID-19.

Síndrome del bebé sacudido

La LAD es más frecuente después de un TCE por accidente automovilístico que después de una caída, debido a que la caída debe suceder desde cierta altura para ocasionar un daño axonal. Por esto, también observamos la LAD en pacientes que practican deportes como esquí o ciclismo que por medio de un movimiento de aceleración/desaceleración con rotación simultánea del cerebro causa daño axonal difuso.

3. PREVENCIÓN PRIMARIA

La prevención primaria tiene como objetivo eliminar factores de riesgo que puedan ocasionar LAD. Por esto, las intervenciones se basan principalmente en medidas de prevención de traumatismos craneoencefálicos, ya que estos son la principal causa del daño axonal difuso. Estas medidas van desde el uso del cinturón de seguridad en el automóvil hasta el uso del casco de seguridad cuando se maneja motocicleta o ante deportes como el esquí o ciclismo.

Derecha: esquí. Izquierda: ciclismo.

4. PERÍODO PATOGÉNICO (FISIOPATOGENIA Y CUADRO CLÍNICO)

A) ETAPA SUBCLÍNICA: FISIOPATOGENIA

Nuestro cerebro está parcialmente fijado dentro del cráneo y es relativamente flexible cuando se somete al efecto de una inercia lenta, pues se adapta al cambio y recobra su estado físico original sin sufrir daño. No obstante, cuando esto ocurre muy rápido, la materia blanca se deforma considerablemente. Una lesión traumática provoca una deformación en la dinámica del parénquima cerebral con el riesgo de lesiones por estiramiento y cizallamiento de los axones y vasos sanguíneos; la diferencia de densidades de la materia blanca y gris origina que se muevan y se detengan en momentos distintos, lo que provoca las fuerzas que estiran y seccionan a los axones por su naturaleza viscoelástica. 

Fuerzas de aceleración y desaceleración durante un TCE

Por otra parte, la hoz del cerebro y el tentorio evitarán un movimiento excesivo de los hemisferios cerebrales a través de la línea media, pero su conexión, el cuerpo calloso, y otras estructuras de la línea media, son susceptibles al daño por las fuerzas de cizallamiento.

DATO INTERNEURONA: El estrés oxidativo, causado por el desequilibrio postraumático entre la producción y degradación de especies reactivas de oxígeno (ROS), tiene un papel esencial en la fisiopatología del daño axonal y neuronal. Resultando en la neurodegeneración, interrupción del transporte y degeneración axonal.

El trauma induce permeabilidad focal del axolema, incrementando la entrada de calcio y éste genera la activación de proteasas, calpaínas y caspasas que originan la degradación del citoesqueleto del axón y su desconexión. Entonces, la degeneración axonal se describe como una interrupción progresiva del transporte axonal que provoca la acumulación gradual de los productos de transporte que da como resultado la inflamación axonal y alteración de la homeostasis neuronal. Este proceso es conocido como degeneración Walleriana, es decir, una desestructuración del axón y de su vaina de mielina ocasionada por un daño proximal del axón o de su soma neuronal. Esto ocasiona un cambio en el citoesqueleto, responsable de la interrupción del transporte axoplásmico y de la acumulación de la proteína precursora de B-amiloide (detectable a las 2 horas posteriores del daño).

Fisiopatología de la lesión traumática de axones mielinizados. (A) Se ilustra la lesión primaria del axón. (B y C) Se muestran detalles bioquímicos normales. (D) En un TCE leve a moderado, hay una desregulación de los canales de sodio dependientes de voltaje, su apertura y la inversión del intercambiador sodio/calcio, contribuye al aumento de entrada de calcio. Esto impacta en la proteólisis de los canales de sodio, inactivándolos y contribuyendo a la desregulación del calcio. (E) Evoluciona a la pérdida microtubular, impactación de neurofilamentos y daño mitocondrial local, que alteran y deterioran el transporte axonal. (F) Si estas anormalidades no progresan, es posible una recuperación de la lesión como se ilustra. (G) Cuando progresan, alteran el transporte axonal, provocan colapso del axolema y de su vaina de mielina dando lugar a segmentos axonales lobulados y desconectados. (H) Durante los próximos 15 minutos a 2 horas estarán separados completamente. (I) El segmento axonal proximal al cuerpo celular, continúa inflamándose y la fibra distal experimenta un cambio Walleriano. (J) Por último, en TCE graves, hay cascadas de destrucción mediadas por calcio que se ven beneficiadas por el aumento de permeabilidad del axolema. (K) El aumento de calcio con el daño microtubular, ocasionan un cambio intraaxonal catastrófico que convierte el transporte axonal anterógrado en retrógrado, impide la inflamación axonal continua y el segmento axonal distal se fragmenta y se desconecta. (L) El resultado final es la degeneración Walleriana.

Fisiopatología de la lesión traumática de axones NO mielinizados. (A) El axón no mielinizado es susceptible a las fuerzas de lesión traumática. (B) A lo largo del axolema se ilustran canales de sodio sensibles al voltaje, intercambiadores sodio/calcio y canales de calcio sensibles al voltaje. (C y D) Estos axones no mielinizados son de calibre fino, menos de 1 micrómetro de diámetro, contienen mitocondrias que deforman el axolema además de los microtúbulos. (E) En el TCE leve-moderado hay una desregulación del calcio, (F) con daño potencial a la mitocondria y disrupción microtubular, lo que conduce a un deterioro del transporte axonal y una inflamación del mismo. (G y h) Esta inflamación puede ser aislada o aparecer como múltiples varicosidades. (I) En un período de tiempo postraumático breve, esta interrupción de la homeostasis del calcio asociada a la alteración de la estabilidad microtubular y mitocondrial, puede resultar en la desconexión focal. (J) El segmento distal desprendido sufre una degenración Walleriana.

B) ETAPA CLÍNICA: PRESENTACIÓN CLÍNICA

El daño axonal difuso (LAD) es más frecuente en pacientes jóvenes que en adultos mayores. Casi el 50% de los pacientes con TCE grave tienen LAD, y es la causa más común de disfunción cognitiva después de un traumatismo craneoencefálico. El cuadro clínico y su gravedad dependerá del número y localización de los axones afectados.

Los pacientes atraviesan tres fases clínicas donde primero hay un período de inconsciencia, después un período de desorientación o amnesia postraumática y, finalmente, el período de recuperación de la función cognitiva que puede ser total o parcial. Gennarelli describió tres categorías según la duración del coma y compromiso del tronco encefálico:

- LAD LEVE: El coma dura de 6-24 horas, los signos de afectación del tronco encefálico están presentes y desaparecen en unas horas; pueden existir trastornos de la memoria si se afecta el fórnix. El pronóstico es favorable.

- LAD MODERADA: El coma dura más de 24 horas, desde días hasta semanas, los signos de afectación del tronco encefálico mejoran después de 24 horas. El pronóstico es reservado y la recuperación incompleta para quienes sobreviven.

- LAD GRAVE: El coma es persistente, los signos de lesión del tronco encefálico persisten después de 24 horas asociados a respuestas simpáticas como HTA, sudoración excesiva e hipertermia. Generalmente progresa hacia el estado vegetativo y la mortalidad es elevada. Es frecuente que los pacientes estén inconscientes desde el traumatismo hasta la muerte. Más de la mitad de estos pacientes morirán durante la primera fase clínica.

TIP INTERNEURONA: El coma agudo y persistente es característico de LAD, lo que permite diferenciarlo de lesiones focales asociadas a herniación tentorial o compresión del tallo cerebral que también cursan con coma por efecto de masa y edema cerebral, pero de aparición tardía.

Algunos pacientes progresarán al estado vegetativo después del coma y, eventualmente, pasarán al estado de conciencia mínima. También es importante resaltar que la mayoría de los sobrevivientes recuperarán la conciencia y parcialmente la capacidad de comunicación. Esto último se ha demostrado con reducción de la memoria del trabajo, disminución de la capacidad para planificar y resolver problemas, así como una velocidad reducida en el procesamiento de la información al pasar más tiempo en tareas mentales y notar una incapacidad de realizar varias acciones al mismo tiempo, además de un cansancio mental notable.

TIP INTERNEURONA: El daño al tronco encefálico y del hipotálamo se relaciona con un aumento de la actividad simpática manifestada por hipertensión, taquicardia, aumento de la sudoración y fiebre. Además, cuando se afectan vías piramidales en cápsula interna y tallo cerebral puede haber paresias y espasticidad.

Tronco encefálico: mesencéfalo, puente de Varolio o protuberancia, bulbo raquídeo.

5. PREVENCIÓN SECUNDARIA (DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO)

A) DIAGNÓSTICO

Las lesiones en imagenología suelen ser múltiples, desde 15 hasta 20, y se pueden dividir en hemorrágicas y no hemorrágicas. Las no hemorrágicas representan al edema cerebral y las hemorrágicas a fugas sanguíneas de pequeños vasos que discurren cerca de los axones y que son desgarrados durante el trauma. Con el aumento de la gravedad de la LAD, observaremos lesiones dentro de la sustancia blanca subcortical y profunda del cerebro (grado 1), luego en el cuerpo calloso (grado 2), y posteriormente en el tronco encefálico (grado 3).

TIP INTERNEURONA: El término de lesión axonal traumática se reserva para la identificación de 1-3 lesiones focales de axones por imagenología. Más de 4 lesiones identificadas se prefiere el término lesión axonal difusa.

En pacientes con TCE se solicita TAC simple con sus respectivas ventanas como primera elección debido a que suele ser una técnica rápida y eficaz para la detección de fracturas, hemorragias y edemas. Los hallazgos típicos de un paciente con LAD son microhemorragias puntiformes en la zona de transición entre la materia gris y blanca del cerebro y, con menor frecuencia, en el cuerpo calloso, así como sangre en el sistema ventricular o espacio subaracnoideo adyacente al mesencéfalo. Las lesiones no hemorrágicas son más difíciles de detectar en casos leves donde hay una TAC normal hasta en el 50-80% o múltiples focos hipodensos pequeños, mientras que en casos graves suele haber atrofia con aumento de los ventrículos.

TAC tomada dos días posterior al trauma. Niño de 17 años con puntuación Glasgow de 9. Podemos observar múltiples lesiones hemorrágicas punteadas que sugieren LAD.

TAC simple sin contraste. La flecha roja muestra una de las lesiones sugerentes de daño axonal difuso.

TAC sin contraste donde podemos visualizar LAD que afecta la unión de la sustancia gris y blanca, de forma bilateral, así como al esplenio del cuerpo calloso. También encontramos hematomas subdurales heterogéneos bilaterales con hemorragia subdural que se extiende a lo largo de la hoz.

La IRM es la técnica de imagenología que nos proporciona una mejor visualización de las lesiones cerebrales traumáticas crónicas y subagudas, aunque suele ser de mayor importancia en la fase aguda una vez estabilizado el paciente. Los hallazgos no son necesariamente difusos, pueden presentar un patrón de lesiones pequeñas (5-15mm) en la sustancia blanca o en su transición con la sustancia gris en los lóbulos frontales y temporales (figura 1A). En casos más severos podemos encontrar lesiones del cuerpo calloso y tronco encefálico (figuras 1B y 1C). Así, dependiendo de las estructuras involucradas, se puede clasificar la LAD en tres grados.

a) LAD grado 1. IRM en plano transverso con secuencia FLAIR donde podemos ver lesiones en la sustancia blanca de los lóbulos frontales (flechas). b) LAD grado 2. IRM en plano sagital con secuencia FLAIR que muestra una hiperintensidad en la porción posterior del cuerpo calloso (flecha). c) LAD grado 3. IRM en plano sagital con secuencia FLAIR con hiperintensidad en la porción posterior del cuerpo calloso (flecha) y en el mesencéfalo (flecha punteada). d) IRM en plano transverso potenciada en T2 donde observamos microhemorragias en lóbulos frontales (flecha) y una pequeña hemorragia subaracnoidea traumática (flecha punteada).

Focos edematosos que también pueden ser observados en la fase aguda de la lesión axonal difusa.

DATO INTERNEURONA: La IRM es la herramienta que nos brinda mejor visualización de los daños por TCE, sin embargo, requiere demasiado tiempo y suele ser más costosa para el paciente. La secuencia FLAIR nos permite detectar el aumento de contenido de agua, y las imágenes potenciadas en T2 con ecogradiente son adecuadas para detectar productos de degradación sanguínea.

La identificación por inmunohistoquímica de anticuerpos del precursor de beta-amiloide acumulado en bulbos axonales puede ser positiva aún pocas horas después de que el paciente haya muerto, sin embargo, no es exclusivo de las lesiones por trauma.

B) TRATAMIENTO

No existe un tratamiento específico para evitar la aparición o progresión de la LAD posterior a un TCE. Para comprender mejor el tratamiento debemos conocer los siguientes términos: axotomía primaria y secundaria. La primaria se refiere a una rotura axonal directa por fuerzas de aceleración/desaceleración, poco frecuente; la secundaria es mediada por el calcio intracelular donde aparecen alteraciones en el citoesqueleto por daño hipóxico/isquémico.

Como se ha explicado a lo largo de este resumen, la LAD es un daño progresivo y los futuros tratamientos tienen como objetivo modificar la evolución de este dentro de una ventana de tiempo aún sin definir para limitar la progresión del número de axones lesionados. Además, la estimulación de la regeneración axonal y la reparación de la homeostasis neuronal también son otros fines terapéuticos que se pretenden lograr.

Retomando la fisiopatología de la LAD, recordemos que al acumularse el calcio intracelular habrá una deficiencia de este en la cadena respiratoria mitocondrial, lo que tendrá como resultado final la axotomía secundaria. Así, se ha estudiado la ciclosporina A (CsA) y FK506 (antagonista de quinasa II dependiente de calcio-calmodulina y ligando de inmunofilina) para disminuir la axotomía por inhibición de la apertura del poro de membrana mitocondrial mediada por calcineurina y/o calcio, además de reducir el daño del citoesquelético. Se han propuesto la administración de 10mg/kg IV de CsA para neuroprotección, documentando toxicidad con dosis de 50mg/kg.

Se es bien sabido que los axones tienen una deficiente capacidad para regenerarse, quizá por inhibidores del crecimiento axónico derivados de la mielina (NogoA, OMGp, MAP) que se unen al receptor Nogo-66, proceso regulado por Rho-A. Por ello se han buscado terapias farmacológicas para interrumpir esta vía de señalización como los antagonistas de Nogo-66 que han demostrado mejoría del tracto corticoespinal en modelos animales. La progesterona y la eritropoyetina también se han estudiado a partir de la mejoría de habilidades motoras y cognitivas, sin embargo, de la primera faltan estudios más concluyentes y de la segunda se ha demostrado el aumento de afluencia de calcio a través de los canales de calcio dependientes de voltaje tipo T, por lo que no se recomienda su uso. Otras terapias con inhibidores de calpaína, caspasa y neurotrofinas han demostrado buenos resultados, no obstante, actúan sobre otras líneas celulares al mismo tiempo por lo que los efectos secundarios sistémicos son difíciles de evitar.

Por último, el novedoso tratamiento de trasplante celular surge como una terapia de reemplazo celular posterior a una LAD. Aunque se han documentado resultados satisfactorios, no hay que olvidar el potencial de generar tumores, por lo que su seguridad y eficacia clínica requerirá de más estudios adicionales.

TIP INTERNEURONA: Por ahora, el mejor tratamiento sigue siendo la prevención y promoción de medidas de seguridad. Además, es importante el inicio temprano de la neurorrehabilitación de pacientes lesionados para mejorar la calidad de vida de quienes sobreviven.

6. PREVENCIÓN TERCIARIA (REHABILITACIÓN)

La LAD se presenta con distintas variedades clínicas y de gravedad, la rehabilitación se debe adaptar al nivel funcional de cada paciente individualmente. Debemos tener en cuenta que el daño puede ser extenso y afectar potencialmente varias funciones superiores del cerebro. Todos los pacientes con LAD demostrada por imagenología deben derivarse a rehabilitación en centros con experiencia en lesiones cerebrales traumáticas. A los pacientes con lesiones graves se les debe ofrecer de forma intensiva y temprana, mientras que a los pacientes con lesiones menos graves se les puede realizar una evaluación para determinar la necesidad de rehabilitación.

7. ¿CÓMO CITO ESTE ARTÍCULO PARA MIS TRABAJOS?

Medina I., Lesión axonal difusa: ENARM 2022 [Internet]. México: Interneuronamed; 2022 ene. [Consultado - Revisado]. Disponible en: https://interneuronamed.blogspot.com/2022/02/lesion-axonal-difuso

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1. [Revisado 01 jul 2022]

2. [Consultado 01 jul 2022]